Juan Fortea e Luis Gandía, pesquisadores: "No Alzheimer, devemos caminhar para uma medicina personalizada, como na oncologia."

A pesquisa sobre Alzheimer está passando por um momento transformador. Pela primeira vez, medicamentos — os anticorpos monoclonais lecanemab e donanemab — podem ser usados para retardar o declínio cognitivo em seus estágios iniciais, embora sua eficácia, efeitos adversos e alto custo continuem gerando intenso debate . O controverso lecanemab está aprovado para comercialização na Europa desde abril e, em 25 de julho, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) também recomendou a aprovação do donanemab, após reavaliar sua rejeição inicial.

Uma vez superado esse obstáculo crucial, a aprovação final, ou não, da Comissão Europeia deverá ocorrer nos próximos meses. Ao mesmo tempo, os avanços em biomarcadores, genética e diagnóstico precoce estão abrindo caminho para uma medicina mais personalizada. Segundo a OMS, mais de 57 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com demência, e até 70% dos casos correspondem a essa doença. Na Espanha, ela afeta aproximadamente 800.000 pessoas.

No final do curso Alzheimer: Um Enigma Patogênico e Terapêutico a Caminho de uma Solução?, realizado de 14 a 18 de julho em Santander, como parte do programa de verão da Universidade Internacional Menéndez Pelayo (UIMP), e antes da última decisão da EMA sobre o donanemab ser conhecida, o EL PAÍS conversou com seus dois coordenadores: Juan Fortea (Salamanca, 46), neurologista e diretor da Unidade de Memória do Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, em Barcelona, especialista em demência e na relação entre Alzheimer e Síndrome de Down; e Luis Gandía (Elda, 62), professor de Farmacologia na Universidade Autônoma de Madri e pesquisador líder em mecanismos alterados de comunicação neuronal em doenças neurodegenerativas. A partir da pesquisa clínica e da ciência básica de laboratório, respectivamente, ambos analisam os avanços, os desafios e as questões sem resposta que cercam um dos grandes desafios da saúde do século XXI.

Pergunta: O que sabemos hoje sobre as causas do Alzheimer?

Juan Fortea. A causa final do Alzheimer esporádico permanece desconhecida, assim como acontece com muitas outras doenças. Devemos parar de tratar o Alzheimer como algo excepcional. Em formas genéticas — como as formas autossômicas dominantes ou a síndrome de Down — o excesso de amiloide cerebral desencadeia uma cascata que leva à neurodegeneração. Embora não haja mutações claras no Alzheimer esporádico, os biomarcadores, a história natural e os mecanismos são muito semelhantes, reforçando o papel central do amiloide. Apesar das críticas a essa hipótese, os resultados positivos dos novos tratamentos antiamiloides — lecanemab e donanemab — a corroboram.

P. O que liga a síndrome de Down ao Alzheimer?

JF. O cromossomo 21, triplicado na síndrome de Down, contém o gene APP, que produz a proteína precursora do amiloide. Ter três cópias desse gene é suficiente para desenvolver Alzheimer, deixando claro que o excesso de amiloide pode desencadear a doença. Ensaios clínicos com terapias antiamiloides para pessoas com síndrome de Down começarão este ano nos EUA, aumentando a esperança de reduzir esse risco.

Luis Gandía. Além disso, essa população é altamente previsível em termos da idade de início da doença. No entanto, eles continuam sendo injustamente excluídos de muitos ensaios clínicos, apesar de, infelizmente, serem um excelente modelo para o estudo da doença.

P. A inflamação crônica está associada a muitas doenças . Qual o seu papel nisso?

JF: É fundamental. Já em 1906, o psiquiatra Alois Alzheimer descreveu a ativação da glia (o tecido que sustenta os neurônios) no cérebro de Auguste Deter, o primeiro paciente diagnosticado, ou seja, inflamação cerebral, juntamente com placas amiloides. Hoje, conhecemos muitos genes envolvidos na resposta inflamatória associada à doença. A micróglia (células imunológicas do cérebro) eficiente consegue conter o dano, mas se falhar, a doença progride. Além disso, em breve saberemos se os análogos do GLP-1, medicamentos usados para diabetes e obesidade (como o Ozempic), também são neuroprotetores.

LG. A neuroinflamação é central para a pesquisa básica, mas não atua sozinha; ela interage com múltiplas vias patológicas. É fundamental manter uma visão integrativa do processo neurodegenerativo, pois é a combinação de múltiplos fatores que causa a doença.

P. Qual é a relação entre diabetes e Alzheimer?

JF. A doença de Alzheimer envolve alterações metabólicas significativas: os pacientes perdem peso até 10 anos antes do aparecimento dos sintomas — é uma manifestação não cognitiva da doença — e apresentam hipometabolismo cerebral precoce e baixa utilização de glicose. Além disso, amiloide e insulina compartilham uma enzima degradadora. Por todas essas razões, alguns pesquisadores a chamam de "diabetes tipo 3".

LG. Os neurônios no Alzheimer respondem mal à insulina, o que reforça essa ideia. Ainda assim, é fundamental lembrar que, embora o diabetes possa piorar a doença, sem beta-amiloide não há Alzheimer.

P. Também existem ligações conhecidas com certas infecções . O que sabemos sobre essa relação?

JF. A chamada inflamação crônica de baixo grau pode agravar muitas doenças, como doenças cardiovasculares ou cerebrais, onde sobrecarrega a microglia , as células imunológicas que já estão tentando lidar com o amiloide. Um bom exemplo é a periodontite, uma infecção gengival que muitas pessoas subestimam , embora a área afetada possa ser equivalente a uma ferida do tamanho da palma da mão. Existem também teorias minoritárias sobre infecções como causa direta; por exemplo, sífilis ou o vírus do herpes . Não devemos descartá-las se abrirem caminhos terapêuticos.

LG. Décadas atrás, tentaram-se tratar a inflamação com anti-inflamatórios tradicionais (AINEs), sem sucesso. Hoje, o foco está na neuroinflamação, com abordagens mais direcionadas. Estamos retornando a ideias antigas, mas com ferramentas melhores.

JF. Essas tentativas foram ingênuas: alguns desses medicamentos não chegavam bem ao cérebro e não tínhamos biomarcadores. Hoje, com PET [alterações cerebrais visíveis por meio de técnicas de imagem] e biomarcadores sanguíneos, estamos começando a acertar algumas teclas. Como quando você toca piano de ouvido e não consegue captar a melodia, mas algo soa. Por exemplo, um ensaio com um alvo microglial (TREM2) falhou devido a efeitos adversos (edema cerebral), mas mostrou que podemos intervir em mecanismos-chave, como o amiloide. E isso me dá esperança; já estamos começando a ver resultados...

LG. ...E esse bater de teclas logo parecerá uma melodia. Após 20 anos de seca, uma mudança de paradigma está começando.

JF: Antes, minha resposta aos pacientes geralmente era: "Não há nada de novo". Mas agora, graças a anos de investimento, há avanços tangíveis. Biomarcadores sanguíneos, que custam cerca de 50 euros, podem revolucionar o diagnóstico. Espero que em três ou quatro anos passemos de 10% a 20% dos diagnósticos com biomarcadores para 80% a 90%.

P. Eles podem ser usados na população em geral?

JF: Em pacientes com sintomas, ter um biomarcador que confirme ou descarte a doença de Alzheimer é essencial. Mas o rastreamento ainda não é recomendado na população em geral. O motivo? Ainda não temos um tratamento preventivo eficaz. Sem uma intervenção clara e uma comunicação precisa do risco individual, gerar incerteza seria irresponsável. No entanto, isso pode mudar em dois ou três anos se melhorarmos em ambas as frentes: a capacidade de estratificar o risco e a disponibilidade de terapias eficazes em estágios muito iniciais.

P. Quais são as implicações dos recentes estudos de perfis proteômicos financiados pela Fundação Gates ?

JF: Eles são uma abordagem complementar aos biomarcadores atuais. Em vez de buscar dois ou três biomarcadores específicos envolvidos na doença, a proteômica analisa milhares de proteínas simultaneamente para detectar padrões associados a diferentes doenças. Isso pode não apenas melhorar o diagnóstico, mas também revelar mecanismos comuns entre as patologias. É plausível que, no futuro, existam medicamentos que visem vias biológicas compartilhadas pelo Parkinson e pelo Alzheimer.

P. Onde estamos em termos de tratamentos?

JF. Além do lecanemab e do donanemab [já recomendados pela EMA], os resultados dos ensaios com análogos do GLP-1, uma via diferente ligada ao metabolismo, serão anunciados em novembro. Isso significa que, nos próximos anos, poderemos ter vários medicamentos com eficácia clínica e capazes de modificar claramente a biologia da doença, de acordo com biomarcadores.

LG. E são justamente os biomarcadores que nos permitirão selecionar melhor os pacientes que realmente podem se beneficiar. Nem todos respondem da mesma forma; precisamos fazer ajustes finos.

JF: Exatamente. É por isso que insistimos em seu papel fundamental. Assim como na oncologia, no Alzheimer precisamos caminhar em direção à medicina personalizada. Embora todos os pacientes tenham amiloide, nem todos os casos são iguais. Terapias antiamiloides provavelmente não funcionarão em estágios avançados, mas já estão sendo testadas em estágios pré-clínicos. Se se mostrarem eficazes, poderemos passar do tratamento do Alzheimer para a prevenção. Isso seria realmente uma revolução.

P. O NICE britânico — a agência que decide quais terapias o sistema público financia e serve de referência para seus equivalentes europeus — decidiu não financiar nem o lecanemabe nem o donanemabe. Argumenta que seu benefício clínico é modesto e que administrá-los por meio de infusões intravenosas, juntamente com monitoramento periódico por ressonância magnética devido ao risco de edema cerebral, representa um custo excessivo. Qual é a sua avaliação?

JF: Gostaria de ser bem claro. Primeiro, vamos contextualizar: assim como a EMA fez na Europa com o lecanemab [e acabou de fazer com o donanemab], agências reguladoras nos EUA (FDA), Japão, Coreia do Sul, China e Reino Unido aprovaram esses medicamentos. Ou seja, concluíram que a relação risco-benefício é favorável. O que o NICE fez é diferente: reconhece sua eficácia, mas não os financia porque o benefício obtido não justifica o custo. No entanto, o Medicare e o Medicaid nos EUA já cobrem 80% do custo, assim como os sistemas públicos no Japão e na China. Outras agências de financiamento europeias ainda não se manifestaram.

Além disso, o NICE atribuiu o custo do tratamento a recursos que já deveriam estar disponíveis, como biomarcadores, avaliações neuropsicológicas e unidades especializadas. É como argumentar que um medicamento não pode ser prescrito porque hospitais teriam que ser construídos; não faz sentido. Essas infraestruturas são necessárias de qualquer forma e não deveriam ser incluídas no preço do medicamento.

LG. Também enfrentamos esse risco na Espanha: que a EMA os aprove, mas eles não sejam financiados aqui. Precisamos fazer com que os formuladores de políticas entendam que o que parece caro hoje será compensado em alguns anos pelos custos diretos e indiretos que economizaremos.

JF: Exatamente. E seria uma tragédia se não fossem financiados. Esses medicamentos são direcionados a uma fase muito específica da doença, quando surgem os primeiros lapsos de memória, e mesmo assim, apenas entre 5% e 15% desses pacientes atenderão aos critérios para recebê-los. Mas o impacto irá muito além: melhorará o diagnóstico precoce, as vias de tratamento, o acesso a biomarcadores... É um investimento em todo o sistema.

P. Durante o curso da UIMP, você falou sobre “terapia integrativa” para Alzheimer. O que você quer dizer?

LG. Isso foi explicado pela neurologista Mercedes Boada. Trata-se de oferecer um cuidado integral que combina apoio psicológico, estimulação cognitiva , exercício físico e socialização. Um bom exemplo são alguns centros diurnos que não funcionam como simples "estacionamentos", mas oferecem programas personalizados para manter os pacientes ativos e retardar sua deterioração. Infelizmente, esse modelo ideal ainda é muito raro. Em muitas casas de repouso ou centros particulares, o cuidado se limita ao apoio, mas sem estimulação real, que é fundamental para a preservação da função.

JF. O Alzheimer é provavelmente a doença grave mais desigual em nosso sistema de saúde. A jornada do paciente — quem o diagnostica, a quais exames ele se submete, se ele acessa ou não biomarcadores — varia até mesmo dentro de uma mesma cidade, dependendo do centro ou profissional que o trata. Precisamos de um plano nacional bem financiado que garanta qualidade e equidade em todos os cuidados.

P. O que podemos fazer como população em geral para reduzir o risco de Alzheimer ou outras demências?

JF. Manter um estilo de vida saudável é fundamental. Há evidências muito sólidas — como as coletadas pela comissão de demência da The Lancet — de que muitos casos poderiam ser prevenidos com melhor educação, dieta balanceada , atividade física regular, controle dos fatores de risco cardiovascular e evitar o isolamento social. Também é essencial estar atento aos primeiros sintomas e consultar um médico precocemente. Também incentivo a participação em pesquisas. Os tratamentos atuais existem graças àqueles que colaboraram em ensaios clínicos.

LG. Manter uma vida social ativa também protege o cérebro. O isolamento, passar o dia sozinho em frente à televisão, é muito prejudicial. Há exemplos muito ilustrativos em aldeias japonesas onde a interação diária com os vizinhos ajudou a retardar o declínio cognitivo.

P. O que você diria a alguém que acabou de receber um diagnóstico de Alzheimer?

JF: É um diagnóstico sério, mas não se deve perder a esperança. A doença geralmente progride lentamente e muitas pessoas mantêm uma boa qualidade de vida por anos. Muitos pacientes nem sequer têm plena consciência de sua deterioração, o que é conhecido como anosognosia; e isso, embora possa parecer paradoxal, pode aliviar parte do sofrimento da família. Além disso, há cada vez mais motivos para otimismo graças aos avanços científicos.

LG. O paciente não deve ser escondido ou isolado. Pelo contrário, mantê-lo ativo e socialmente engajado melhora claramente seu bem-estar. Um centro-dia adequado com programas de estimulação pode ser muito mais benéfico do que cuidar do paciente em casa sem esse apoio. E é importante lembrar que, em muitos casos, o Alzheimer pode ser conviver por muitos anos sem ser a causa direta da morte.